Wykorzystanie modelowania molekularnego w poszukiwaniu nowych ligandów Kinazy Syntazy Glikogenu 3β (GSK3β)

Fizyka Medyczna Farmacja Fizyczna 2018

Mariusz Bochnia, Agnieszka Ernestowicz, dr Łukasz Szeleszczuka, dr Monika Zielińska-Pisklakb, dr hab. Dariusz Maciej Pisklaka

aZakład Chemii Fizycznej, Katedra Farmacji Fizycznej i Bioanalizy, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, 

ul. Banacha 1, 02-097 Warszawa 

bZakład Chemii Biomateriałów, Katedra i Zakład Chemii Nieorganicznej i Analitycznej, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1, 02-097 Warszawa 

W dążeniach do rozwoju wiedzy dotyczącej chorób wynikających m.in. z dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego czy też procesów nowotworzenia poruszaną tematyką bywa rola Kinazy Syntazy Glikogenu 3 (GSK3). Odkryta w 1980 roku, do dnia dzisiejszego stanowi przedmiot refleksji w poszukiwaniach najskuteczniejszego leku w terapiach wielu schorzeń. 

GSK3 należy do kinaz serynowo-treoninowych. W organizmie ludzkim istnieje pod postaciami dwóch izoenzymów: GSK3α oraz GSK3β. Wymienione formy wykazują podobieństwa w obrębie domen katalitycznych aż w 98%, natomiast różnią się w regionach C- i N-końcowym. Podstawową rolą omawianej kinazy jest udział w szlaku syntezy glikogenu poprzez regulację aktywności syntazy glikogenu w procesie fosforylacji. Wiele przeprowadzonych badań zakłada również udział GSK3 w neurogenezie, łączności szlaków metabolicznych takich jak Wnt (szlak regulacji embriogenezy, różnicowania i proliferacji komórek) czy PI3K (regulacja metabolizmu i procesów nowotworzenia).

Inhibitory GSK3 będące związkami organicznymi można podzielić, ze względu na miejsce wiązania do kinazy na ATP-kompetycyjne i niekompetycyjne, a także na związki pochodzenia naturalnego i syntetyczne.

Zaburzona aktywność Kinazy Syntazy Glikogenu 3 została stwierdzona w badaniach nad wieloma jednostkami chorobowymi, jednakże jej potencjał jako celu terapeutycznego nie został dotąd odpowiednio wykorzystany. Jeden z głównych problemów stanowi toksyczność związków uznawanych za skuteczne w działaniu na aktywność tego enzymu.

Celem naszych badań jest wykorzystanie metod modelowania molekularnego (dokowanie molekularne) w ocenie aktywności związków wykazujących powinowactwo do GSK3β. W naszych badaniach wykorzystujemy struktury krystaliczne GSK3β pochodzące z bazy RSC-PDB, proces dokowania przeprowadzamy z wykorzystaniem programu Sybyl-X.

1. Woodgett JR. Molecular cloning and expression of glycogen synthase kinase-3/Factor A. EMBO J. 1990; 9:2431–2438. [PubMed: 2164470]

2. Hernandez F, Nido JD, Avila J, Villanueva N. GSK3 inhibitors and disease. Mini rev med chem. 2009; 9:1024–1029. [PubMed: 19689399]

Mariusz Bochnia

Practical Info

Date
24-05-2018 11:30
Duration
15 minutes
Location